No final do século XIX o mundo encontra-se em ferrenho combate às mais estranhas criaturas e monstros. Cenário sombrio, desconhecido da maioria dos mortais, as forças das trevas são diturnamente combatidas pelas forças do bem - reunidas numa associação secreta que tem como sede o próprio Vaticano.
1887
A população de uma cidade da Transilvânia invade um castelo do cientista, dr. Frankenstein (Samuel West), acusado de violação de túmulos e roubo de cadáveres. Surpreendentemente, este trabalha para o Conde Drácula (Richard Roxburgh) na sua experiência de trazer os mortos à vida.
Justamente quando a população começa sua invasão, os raios de uma tempestade dão vida ao ser monstruoso, construído a partir dos corpos de sete pessoas. Mas o cientista se recusa a ter sua experiência usada para o mal e Drácula o mata. O monstro (Shuler Hensley) pega seu criador e foge, sendo perseguido pela multidão enfurecida, refugiando-se num velho moinho, onde estão depositadas substâncias explosivas.
Drácula e suas três noivas (Elena Anaya, Silvia Colloca e Josie Maran) compreendem que a chave da experiência de Frankenstein é o monstro, e voam para capturá-lo. O povo foge, com medo deles, mas o moinho explode, destruindo tudo.
1888
Surge, finalmente, Van Helsing (Hugh Jackman). Nas ruas de Paris, que se prepara para sediar a "Exposição Universal", a Torre Eiffel ainda está sendo erguida, cartazes de procurado exibem a figura do caçador de monstros. Ali ele persegue e mata, nas torres da Catedral de Notre Dame, o Mr. Hyde, o monstro em que se transformara o dr. Jekill.
Van Helsing trabalha para uma instituição secreta, com sede no Vaticano, que reúne todos os conhecimentos das religiões do mundo para o combate ao mal e suas criaturas que a humanidade desconhece.
Entretanto, o próprio herói sofre de amnésia, desconhecendo sua origem e passado - estando vivo há cerca de trezentos anos. Na sede da instituição secreta recebe a missão de destruir Drácula, um vampiro secularmente perseguido por uma família de nobres ciganos, dos quais restam apenas Anna Valerius (Kate Beckinsale) e seu irmão Velkan (Will Kemp), uma vez que o seu pai, von Valerius, estava desaparecido há quase um ano.
Ao seu lado leva um frade, estudioso do combate aos monstros e produtor de armas próprias a esta luta, chamado Carl (David Wenham).
Na Transilvânia, porém, os irmãos ciganos tentam aprisionar um lobisomem - a fera age sob o domínio do "Príncipe das Trevas" e, antes de morrer, consegue morder Velkan que, assim, torna-se o novo sequaz de Drácula. Mas Anna valerious não sabe do destino de seu irmão.
Chegada à Transilvânia
Pouco tempo depois disto, o herói chega à Transilvânia, junto com o frade. São recebidos agressivamente pela população e, antes de um confronto, a cidade é atacada pelas noivas de Drácula as maravilhosas e lindas Aleera , Marishka e Verona , que tentam assassinar Anna Valerious. Van Helsing consegue, com água benta, matar uma das vampiras e elas fogem. Temendo a vingança, os moradores voltam a atacá-lo, mas recuam quando sabem de quem se trata.
Apresentados na batalha, Anna decide finalmente aceitar a ajuda dos forasteiros. São levados ao castelo que fôra de Drácula e ali tentam decifrar o modo pelo qual poderiam chegar até o esconderijo do conde.
O castelo de Drácula
Durante anos os ciganos tentaram em vão decifrar, no castelo que Drácula habitou por quatro séculos, como chegar ao reduto secreto do vampiro maior. Sua descoberta é crucial para matar aquele que, tendo feito um pacto com o demônio, era o criador direto do mal sobre a Terra.
Durante a noite, o castelo é invadido por um lobisomem. Este persegue Anna Valerius e, por breves momentos, a lua fica oculta e o monstro retoma sua forma original: é Velkan que, tendo sido mordido pelo monstro que matara, ocupou o lugar deste entre as feras dominadas pelo Senhor das Trevas. No breve interregno em que assume a forma humana, desculpa-se, e logo a lua ressurge fazendo-o metamorfosear-se e, com a chegada de Van Helsing, o monstro foge.
Perseguindo-o pelas ruas de Transilvânia (sic), Van Helsing é surpreendido pelo coveiro da cidade, que tenta matá-lo, no cemitério. Sentindo que algo lhe ataca por trás, desvia-se - e o lobisomem atinge o agente funerário, que morre dentro de uma sepultura. Com o lobisomem sob sua mira, o herói tem seu tiro desviado por Anna que, defendendo o irmão, aparece repentinamente. Os dois discutem, e ela lhe informa que Drácula possui o segredo da cura para o veneno da licantropia.
No castelo Frankenstein
Seguindo os rastros do homem-lobo, a dupla de heróis chega ao castelo que fôra de Frankenstein. Lá dentro Velkan retorna à forma humana, enquanto Drácula preside a mais uma experiência de ressuscitação com o maquinário construído pelo cientista. Seu seguidor Ígor é auxiliado por Dwergies, seres malévolos, porém trabalhadores.
Desta feita irá colocar Velkan, retirando um cadáver do aparelho que, então, é mostrado ao jovem cigano que era seu pai, desaparecido. Espera que, fortalecido pelo veneno do lobisomem, o moço possa resistir às descargas elétricas dos raios que ativam o mecanismo.
Van Helsing e Anna ingressam no tenebroso lugar e passam por centenas de casulos que descobrem, finalmente, o que são, e a razão de o Dr. Frankenstein haver sido financiado pelo Príncipe das Trevas.
Os filhos de Drácula
Drácula e seu assistente Ígor mantêm as experiências do Dr. Frankenstein. Ao invés dos cadáveres, o irmão de Anna é utilizado como catalisador das energias vitais que, a partir das descargas atmosféricas, seriam capazes de dar vida aos filhos do Conde e suas mulheres: sendo eles mortos-vivos, suas crias nascem todas mortas.
Conservadas em casulos, as criaturas somam centenas. Utilizando-se do novo lobisomem, os pequenos vampiros ganham vida… e seu pai ordena às duas noivas restantes que ataquem a cidade, para ensiná-los a se alimentar: o enorme bando alado parte, sequioso.
Van Helsing e Drácula
A cidade é invadida pelos pequenos vampiros, que carregam seus moradores pelos ares, sob a direção de suas mães. No Castelo, Carl interrompe suas investigações e, saindo à rua, salva uma moradora.
Van Helsing mata alguns filhos do Conde que, enfurecido, enfrenta-o. O herói é reconhecido por este que, tendo uma estaca enfiada no peito, nada sofre. Noutra parte do castelo, Anna enfrenta os treks.
Apesar de animados com a energia de lobisomem, os filhotes morrem em pleno ataque. Drácula interrompe, com o choque, o ataque a Van Helsing, que foge junto à cigana.
Na cidade, Carl usa com a moça que salvara as prerrogativas de não ter feito o voto de castidade, no castelo para onde retornara. Depois de satisfeitos os desejos carnais, o frade tem uma visão diante de um quadro: um lobisomem e um vampiro lutam.
Encontro inesperado
Em sua fuga do velho castelo, o casal de heróis vai ter às ruínas do velho moinho queimado um ano antes. Ali, caem numa gruta subterrânea onde descobrem que a criatura de Frankenstein permanecera viva, e lendo a Bíblia…
O monstro revela-se bondoso e, portanto, merecedor da vida. Ele lhes revela que vive oculto para que Drácula não saiba que o segredo para a ressurreição está em seu próprio corpo: mas o lobisomem, já inteiramente converso ao poder do Conde, a tudo escuta e rapidamente retorna para junto do amo, a fim de contar tudo.
Fuga alucinada
A única forma de evitar que Drácula dê vida a sua prole é fazer com que o monstro seja levado a Roma. Tem início a fuga, numa carruagem conduzida pelos velozes cavalos da Transilvânia. Guiada por Van Helsing, esta é atacada pelas duas noivas, que destruíram uma ponte no caminho.
Os cavalos conseguem saltar sobre o abismo, mas a carruagem despenca, enquanto Helsing escapa. Uma das noivas acompanha a queda, para salvar o monstro de Frankenstein mas, ao abrir a porta não há nada dentro, senão um poderoso explosivo (nitroglicerina) criado por Carl. Mais uma das noivas morre, enquanto a outra, em choque, foge.
Surge, por outra estrada, mais uma carruagem, esta guiada por Anna e em seu interior Carl e o monstro. A eles se junta Van Helsing. Pensando haverem escapado, são atacados pelo Lobisomem. Segue-se uma feroz luta, onde o monstro salva a vida de Van Helsing. A carruagem tomba, e na briga que ocorre, Helsing atinge o licantropo com uma bala de prata: Velkan reaparece, junto à irmã, em sua forma humana, e morre. Revoltada, Anna o esbofeteia mas pára, pois percebe que seu irmão mordera o herói, contaminando-o.
Repentinamente, a última das noivas surge, levando a bela princesa cigana consigo.
O baile dos Vampiros
Forçados pelo rapto a voltar para a cidade, os agora três aliados são novamente visitados pela vampira, que lhes propõe uma troca: o monstro por Anna, a ser efetuada num baile no dia seguinte.
Van Helsing finge aceitar e, após dopar o novo amigo, esconde-o numa tumba, esquecendo-se de que o cemitério é um antro para mortos-vivos.
Junto a Carl, vai para o baile. Ali, no suntuoso salão do Castelo, dezenas de casais dançam, dentre eles o Conde e Anna, que lhe está sob o domínio. Durante a valsa, a moça vê-se sozinha num espelho, compreendendo que todos os que ali estão são também vampiros.
Drácula sabe que seu adversário, assim como ele, não tenciona efetuar a troca. Diz a Anna que ela será sua noiva e, quando está prestes a mordê-la, Van Helsing surge numa corda e a resgata. Neste exato momento Ígor surge trazendo o monstro, capturado no cemitério. O Conde dá-se por satisfeito e, antes de partir, "dá" aos muitos vampiros o direito de capturar os heróis.
Fugindo desesperados ante os inúmeros e famélicos atacantes, os três saltam por uma janela. Neste momento Carl compreende a utilidade de um dos seus inventos: uma bola que produz uma luminosidade igual à do Sol: com ela todos os vampiros são instantaneamente destruídos.
Têm, agora, de descobrir onde é o "Covil do Drácula", e resgatar o monstro antes que todos os filhos do vampiro armazenados ao longo de quatro séculos ganhem vida.
O Covil de Drácula
Carl revela que Roma ordenara a morte do monstro. Van Helsing se insurge contra isto e ataca o companheiro, revelando que o veneno em seu sangue está fazendo efeito.
De volta ao castelo de Drácula, Carl revela suas descobertas: Drácula era o filho mais velho do ancestral de Anna, o primeiro Von Valerius. Tinha sido morto, em 1462 por alguém de cuja identidade sabia apenas que era chamado de "A Mão Esquerda de Deus". Morto, recebera uma segunda vida do próprio Diabo, em que tinha de beber o sangue dos vivos para manter-se. Von Valerius foi a Roma, implorar o perdão por haver gerado tal criatura, recebendo então a missão que transmitiu a todos os descendentes, que era a de matar Drácula. Mas, não sendo capaz de matar o próprio filho, confinou-o numa fortaleza gelada de onde não havia saída. Mas o Diabo então lhe deu asas.
Os três procuram pela passagem secreta que está oculta no castelo. Com um fragmento que lhe fôra entregue em Roma, Van Helsing encaixa-o num grande quadro. Ali estava escrito, em latim: "Em nome de Deus, abra-se esta porta". Ao pronunciarem esta fórmula, o quadro converte-se numa espécie de espelho - é a porta oculta ao longo das eras.
A batalha final
Os três penetram no portal e chegam ao tenebroso esconderijo, onde se ergue uma imensa fortaleza. Nela penetram galgando as muralhas com facilidade pois, com a chegada da noite, os poderes da licantropia dão força sobre-humana a Van Helsing.
Lá dentro, vêem que Drácula possui milhares de filhos conservados nos casulos. Capturando Ígor, exigem que este revele onde está o antídoto que Drácula mantém contra o veneno de lobisomens. Num rápido raciocínio, Carl une a necessidade de o Conde possuir esta cura, lembrando-se da visão que tivera no castelo, ao olhar um quadro: o Lobisomem é o único ser capaz de matar o Príncipe das Trevas.
Van Helsing incumbe Carl e Anna de procurarem a substância, enquanto ele irá atrás do monstro, antes que Drácula finalize a experiência. Ele e Anna se despendem com um beijo: estão apaixonados.
Naquele instante o monstro está sendo içado pelo mecanismo. Ígor conduz Carl e Anna até um quarto onde está o antítodo, guardado em meio a uma substância gelatinosa. Escapando, o sequaz desce uma grade, prendendo-os ali, junto à última das vampiras. Anna derruba o antídoto, que era conservado em ácido: com a substância defende-se do ataque e consegue abrir uma passagem na grade, por onde Carl sai levando o remédio, pois ela foi retida pela noiva sobrevivente.
Carl é atacado por Ígor, atrasando-se. Van Helsing está tentando libertar o monstro, mas um raio ativa o ressuscitador, dando a primeira das duas descargas necessárias para vivificar os pequenos hematófagos. Drácula os vê e, antes que o herói liberte o último pé do monstro, um novo raio cai, despertando os infinitos seres. O monstro consegue soltar-se, caindo da torre, conseguindo sobreviver agarrando-se em cabos e correntes.
Ígor dá choques em Carl, numa ponte. O monstro Frankenstein, em sua queda, atinge o assecla de Drácula, que morre no abismo. Ficando dependurado, pede ajuda ao frade, que desobedecendo a ordem de matá-lo, solta-o. O monstro volta a baloiçar no ar, caindo finalmente na outra torre, onde a vampira estava prestes a morder Anna, derrubando-a.
Drácula ataca Van Helsing, mas a lua cheia surge, e ele se transforma, para surpresa do inimigo, no seu maior adversário. No quarto, o monstro detém a vampira, para que Anna possa socorrer os amigos. Saltando pela janela, pendurada, recebe o antítodo de Carl, conseguindo assim chegar até à torre onde Van Helsing está: o remédio precisa ser aplicado antes da meia-noite, senão não fará mais efeito.
Drácula e o Van Helsing - Lobisomem, lutam ferozmente. A vampira consegue livrar-se e detém Anna. Carl joga-lhe uma estaca, com a qual esta última noiva também é morta.
Drácula, que vinha apanhando, está prestes a ser finalmente morto quando as nuvens encobrem a lua. Van Helsing retoma a forma humana. Drácula o desafia, revelando ser ele a "Mão Esquerda de Deus", e que irá recuperar seu anel, tomado pelo adversário, 400 anos antes.
A lua ressurge, e o Lobisomem desfere seu ataque final, matando o Conde Drácula, com uma mordida em seu pescoço. Anna surge com o remédio e é atacada pelo Lobisomem, que salta sobre ela. Carl surge, pronto para eliminar o amigo, acreditando que este viria a tornar-se uma fera para sempre.
Com a morte de seu criador, todos os filhotes de vampiros também desaparecem.
O ataque de Carl é detido por Van Helsing-monstro, enquanto nota que a moça havia aplicado o antídoto. O herói volta à condição humana, chorando que, com seu ataque, matara aquela a quem aprendera a amar.
O final
Num promontório, Carl e Van Helsing armam uma pira funerária onde colocam o corpo de Anna.
Distante dali, Frankenstein parte livre, e ao mesmo tempo triste pelo fim trágico da amiga.
Montados em seus cavalos, Carl e Gabriel Van Helsing partem… outros monstros ainda esperam para serem destruídos…
