Quinze minutos após os acontecimentos do primeiro filme, um grupo especial de operações é enviado ao prédio lacrado onde dezenas de pessoas foram violentamente infectadas. Junto com o grupo, está um médico que pretende colher amostras do frasco Me-Dei-Ros originado da criatura demoníaca de mesmo nome, para criar uma vacina para a terrível doença.
Ao adentrarem, encontram o local aparentemente vazio, mas à medida que sobem as escadas, as piores situações começam a acontecer. Até que descobrem que o médico é na verdade um padre vindo do Vaticano, enviado para colher uma amostra do sangue da Menina Medeiros que havia sido levada para o condomínio, dando início à infecção. Enquanto um a um, todos começam a morrer, um terrível segredo demoníaco envolvendo o vírus é revelado.
O padre Owen é enviado pelo vaticano,para desvendar o mistério da Menina Medeiros, e disfarçado de agente da saúde leva três homens da equipe da SWAT para dentro do prédio infectado (o mesmo do primeiro filme) para obter amostra de sangue da Menina Medeiros para desenvolver um antídoto contra o vírus demoníaco que se alastra no prédio. Eles ouvem um barulho, e o seguem, os mesmos entram em um apartamento onde são atacados pela Senhora Izquierdo é quando um dos homens da SWAT é infectado, aí o Dr. Owen o bloqueia dentro de uma sala com um crucifixo, e se revela padre para os outros policiais, ele revela que o policial foi possuído pelo mal originado pela Menina Medeiros, e que o Vaticano o enviou para impedir que isso se alastrasse, e que além disso, eles só vão deixar o prédio sob seu comando de voz, que só será dado caso ele consiga o sangue da Menina Medeiros.
Eles acham a Garota (garotinha) Colombiana, e Owen sabe que o demônio (Menina Medeiros) canaliza e fala através dela, por isso ele tenta arrancar informações dela, mas um policial fica assustado e a mata, Owen se irrita mas conclui que deve ir para a cobertura. Eles acham um porão onde um dos policiais sobe em um duto de ar, e encontra o sangue Me-Dei-Ros num refrigerador, ele é perseguido por crianças infectadas, mas se livra delas e entrega o sangue para Owen, que diz que ainda tem que comprovar se é original, ele espalha um pouco do sangue em uma toalha e encosta uma cruz no sangue, e ele pega fogo e isso quer dizer que era o verdadeiro, mas a ampola também incendeia e o policial a solta deixando-a cair, os policiais ficam extremamente irritados querendo sair dali, pois o padre diz que agora terá que pegar uma amostra original da Menina Medeiros.
Enquanto isto, três adolescentes seguem um bombeiro e um homem que invadem o prédio através do sistema de esgoto para resgatar seu amigo e a filha (a garotinha colombiana), respectivamente, como os policiais seguiram os jovens e bloquearam o esgoto, todos eles ficam presos lá dentro.
Eles vão para a casa do homem, que é atacado por sua mulher, o bombeiro a mata, e o homem já infectado sobe as escadas violentamente a procura de sua filha, mas os policiais da SWAT e o padre estão saindo na porta neste mesmo momento e atiram nele e empurra o mesmo no poço da escadaria, no mesmo segundo, a equipe avista os adolescentes com a câmera na escada, então os adolecentes e o bombeiro fogem e entram em uma nova casa para se esconder dos policiais, e é aí que são atraídos pela imitação da voz da garotinha colombiana, a liberar a criatura do mal que foi bloqueada pelo Dr. Owen em um quarto, a mesma ataca o bombeiro, ele fica possuido e é morto pela adolescente, mas não antes de infectar o irmão dela, a equipe principal se encontra com eles e com a jornalista Ângela Vidal (que estava escondida dentro do prédio para fugir da Menina Medeiros desde o 1° filme) eles seguram-os na parede vendo que o garoto está infectado e também porta a voz do demônio (Menina Medeiros), o padre Owen pergunta onde está a menina medeiros e ele fala que está no lugar mais alto, e Owen conclui que ele não anda na luz.
Eles prendem os garotos infectados e a irmã (que está histérica e só iria atrapalhar) em um quarto, e concluem que a jornalista não se infectou e pode ajudar pois tem uma câmera e conseguiu se manter viva. Eles sobem novamente para a cobertura, e ligaram a visão noturna da câmera da jornalista, o policial avistou uma porta que só era vista no escuro, eles entraram e viram um lago que também só era visto no escuro, o policial chefe chegou perto demais e algo o puxou para dentro do lago, o policial que estava cinegrafando ficou desesperado e acendeu a luz, mas o lago sumia, então ele desligou a luz da câmera, porém a voz do comunicador: - reconhecimento de voz, menina medeiros ouviu e o golpeou com o martelo, e ele perdeu a câmera, a jornalista orientou que eles não fizessem barulho assim ela não os acharia, ele achou a câmera, e a acendeu, então a jornalista já muito estressada insistiu que Owen os libertasse, e o deu um soco, mas Owen mesmo assim não cedeu, o policial restante tentou convencer a jornalista de não atirar em Owen, pois precisavam do comando de voz dele, ela se estressou e matou o policial, então ela chegou ao ouvido de Owen e disse que era pra ele ter desitido antes, Owen concluiu que ela estava possuída direta e completamente pela Medeiros, sendo assim ela se tornará a nova Menina Medeiros também, Owen começou a rezar, ela diz que nunca precisou dele e o mata, pega o comunicador do colete de Owen e imita sua voz, dizendo que apenas uma mulher sairá pois ele está infectado e ficará, o homem do outro lado do comunicador pergunta: "como ela conseguiu sobreviver?" então aparece um flashback da repórter sendo puxada brutalmente pela Menina Medeiros e em seguida a mesma "vomita" uma criatura gosmenta em formato de uma cobra na boca da repórter, a mesma acaba se tornando a Menina Medeiros.
